膵臓β細胞、アミノ酸不足でインスリン前駆体減か

膵臓のβ細胞は、血糖値に応じてインスリンを分泌するだけでなく、インスリンの元となるプロインスリンを合成しています。この合成は、これまで主にブドウ糖によって調節されると考えられていましたが、本研究はアミノ酸の利用可能性も重要な役割を果たすことを明らかにしました。 ラットのβ細胞株、分離したマウスおよびヒトの膵島を用いた実験で、ブドウ糖が豊富にある状況でも、培地中のアミノ酸が不足するとプロインスリンのレベルが低下することが判明しました。この低下は、細胞内のタンパク質合成に関わるシグナル伝達経路の変化と関連しており、アミノ酸の再供給によって回復しました。 特に、細胞はグルタミンやセリンを消費する一方で、プロリンやアラニンなどの非必須アミノ酸を細胞外へ放出していることが観察されました。アミノ酸制限によるプロインスリン抑制はβ細胞自律的なものであり、GCN2阻害剤によって改善されることも示されました。また、mTORC1経路の阻害剤ラパマイシンはプロインスリンの回復を完全に抑制しなかったものの、mTOR阻害剤Torin1はアミノ酸依存的なプロインスリン生合成の増加を阻害しました。 これらのデータは、アミノ酸不足がβ細胞のシグナル伝達を鈍らせ、プロインスリン生合成反応を阻害し、結果としてインスリン欠乏につながる可能性を示唆しています。これは、栄養失調に関連する糖尿病の病態解明に重要な示唆を与える知見です。